VIVE. Revista de Investigación en
Salud
https://revistavive.org
Volumen 7 No. 20,
mayo-agosto 2024
ISSN: 2664-3243
ISSN-L: 2664-3243
pp. 554 – 570
Características de la Diabetes del
adulto de inicio juvenil y su diagnóstico en el laboratorio
Characteristics of Maturity Onset Diabetes of the
Young and its diagnosis in the laboratory
Características do diabetes adulto de início juvenil e
seu diagnóstico laboratorial
Laura Cristina Orbe Muñoz1
crisorbemunoz@gmail.com
https://orcid.org/0009-0008-6520-4801
Gabriele Davide Bigoni Ordóñez2
gabrieleb@hotmail.it
https://orcid.org/0000-0003-2091-6107
1Universidad Católica de Cuenca.
Cuenca, Ecuador
2Universidad de Cuenca. Cuenca,
Ecuador
Artículo recibido 13
de marzo 2024 | Aceptado 22 de abril 2024 | Publicado 8 de mayo 2024
Escanea en tu
dispositivo móvil o revisa este artículo en:
https://doi.org/10.33996/revistavive.v7i20.322
RESUMEN
La Diabetes del adulto de inicio juvenil, es un
subtipo hereditario poco común que se manifiesta a una edad temprana,
relacionado con mutaciones en genes específicos que principalmente afectan la
función de las células beta pancreática. Un diagnóstico preciso es fundamental
para un tratamiento efectivo, aunque puede ser desafiante debido a la
variabilidad en sus características clínicas y moleculares. Esta revisión
analiza la evidencia disponible sobre estas características y los métodos de
diagnóstico utilizados en laboratorio. Se realizó una búsqueda exhaustiva en
bases de datos científicas, seleccionando estudios relevantes según criterios
específicos. Se analizaron características clínicas, hallazgos moleculares y
métodos de diagnóstico, utilizando tablas, gráficos y síntesis narrativas. Se
identificaron mutaciones genéticas asociadas con MODY, así como biomarcadores
útiles en el laboratorio clínico. Además, se describieron métodos de
diagnóstico molecular, incluyendo la secuenciación de próxima generación (NGS).
Esta revisión resalta la importancia del diagnóstico preciso de MODY,
subrayando la diversidad de sus características biológicas y moleculares, y la
necesidad de una investigación más profunda para mejorar su identificación y
manejo clínico.
Palabras clave: Diabetes del Adulto
de Inicio Juvenil; Características Moleculares; Genes; Técnicas de Diagnóstico
Molecular.
ABSTRACT
Maturity Onset Diabetes of the Young is a
rare hereditary subtype that manifests at an early age, related to mutations in
specific genes that primarily affect the function of pancreatic beta cells. An
accurate diagnosis is crucial for effective treatment, though it can be
challenging due to variability in clinical and molecular characteristics. This
review examines available evidence on these characteristics and laboratory
diagnostic methods. A comprehensive search was conducted in scientific
databases, selecting relevant studies based on specific criteria. Clinical
features, molecular findings, and diagnostic methods were analyzed using
tables, graphs, and narrative synthesis. Genetic mutations associated with MODY
were identified, as well as useful biomarkers in clinical laboratory settings.
Additionally, molecular diagnostic methods were described, including
next-generation sequencing (NGS). This review emphasizes the importance of
precise MODY diagnosis, highlighting the diversity of its biological and
molecular characteristics, and the need for further research to enhance its
identification and clinical management.
Key words: Maturity Onset
Diabetes of the Young; Molecular Characteristics; Genes; Molecular Diagnostic
Techniques
RESUMO
A diabetes adulto de início juvenil é um
subtipo hereditário raro que se manifesta em uma idade precoce, relacionado a
mutações em genes específicos que afetam principalmente a função das células
beta do pâncreas. Um diagnóstico preciso é fundamental para um tratamento
eficaz, embora possa ser desafiador devido à variabilidade em suas
características clínicas e moleculares. Esta revisão analisa a evidência
disponível sobre essas características e os métodos de diagnóstico utilizados
em laboratório. Foi realizada uma busca abrangente em bases de dados
científicas, selecionando estudos relevantes com base em critérios específicos.
Características clínicas, descobertas moleculares e métodos de diagnóstico
foram analisados utilizando tabelas, gráficos e síntese narrativa. Foram
identificadas mutações genéticas associadas ao MODY, assim como biomarcadores
úteis em laboratório clínico. Além disso, foram descritos métodos de
diagnóstico molecular, incluindo a sequenciação de próxima geração (NGS). Esta
revisão enfatiza a importância do diagnóstico preciso do MODY, destacando a
diversidade de suas características biológicas e moleculares e a necessidade de
uma pesquisa mais aprofundada para melhorar sua identificação e manejo clínico.
Palavras-chave: Adulto de Início
Juvenil; Características Moleculares; Genes; Técnicas de diagnóstico molecular
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica
crónica, causada por la incapacidad del organismo para producir o utilizar
adecuadamente la insulina (principal hormona reguladora de la glicemia). La
diabetes afecta a millones de personas en el mundo y se considera un problema
importante para los sistemas de salud. Existen diferentes subtipos de diabetes,
de las cuales la diabetes del adulto de inicio juvenil o Maturity-Onset
Diabetes of the Young (MODY), es una forma monogénica de la enfermedad, es
decir, causada por mutaciones en un solo gen, y que muchas veces se confunde
con la diabetes tipo 1 o tipo 2 por sus características clínicas, por lo que
presenta un desafío significativo en términos de diagnóstico temprano y manejo
clínico efectivo (1,2).
La MODY tiene herencia autosómica dominante y se manifiesta
a una edad temprana, a diferencia de la diabetes tipo 1 que también se
desarrolla en la niñez o la adolescencia, esta es ocasionada por la destrucción
autoinmune de las células beta, productoras de insulina en el páncreas.
Mientras que, a diferencia de la diabetes tipo 2, esta aparece en la edad
adulta y se relaciona con resistencia a la insulina (3,4).
La MODY fue descrita por primera vez en 1974, como un
tipo de diabetes familiar leve. Además de su aparición temprana antes de los 25
años de edad, este tipo de diabetes se caracteriza por ausencia de
autoinmunidad de las células β, ausencia de resistencia a la insulina y función
persistente de las células β (4,5).
MODY se considera una enfermedad rara, representa el
1-5 % de todos los casos de diabetes y el 1-6 % de los casos de diabetes
infantil. Está asociada con mutaciones en genes específicos implicados en la
función de las células beta pancreáticas que codifican proteínas esenciales
para la regulación de la secreción de insulina, la homeostasis de la glucosa en
sangre y la función pancreática. Pese a la importancia clínica de la MODY,
muchas veces no se reconoce o se diagnostica de forma errónea, lo que conduce a
un tratamiento inadecuado y un manejo subóptimo de la enfermedad (6,7).
Los criterios diagnósticos para MODY incluyen
hiperglucemia persistente antes de los 30 años, características clínicas
distintas de la diabetes tipo 1 o tipo 2, antecedentes familiares de diabetes,
evidencia de función pancreática residual y ausencia de autoinmunidad de
células beta (8). Sin embargo, no existe un algoritmo de diagnóstico
estandarizado, por ello se propone un enfoque sistemático que requiere alto
índice de sospecha, evaluación clínica y pruebas específicas, incluidas pruebas
genéticas, razón por la cual esta revisión se centra en abordar las
características moleculares de la MODY y su implicación en el diagnóstico
clínico en el laboratorio para comprender los mecanismos subyacentes a esta
forma temprana de diabetes, así como la importancia de mejorar los métodos de
diagnóstico para una intervención más eficaz.
Un diagnóstico preciso de la MODY es esencial para un
manejo clínico y un tratamiento adecuado. Para ello, es importante de
identificar a las personas afectadas lo antes posible. Existen estudios que
sugieren la existencia de un retraso de aproximadamente 15 años desde el
diagnóstico de diabetes hasta el diagnóstico genético de MODY (9,10). Las
técnicas de laboratorio son esenciales para el proceso diagnóstico, sobre todo
las pruebas moleculares para identificar mutaciones específicas asociadas a
MODY. La secuenciación del ADN y otras técnicas moleculares permiten la
identificación de variantes genéticas relevantes, proporcionando información
valiosa para el pronóstico y el tratamiento personalizado (11,12).
En este sentido, nos planteamos las siguientes
preguntas: ¿Cuáles son las características moleculares distintivas de la MODY?,
¿Cómo podemos mejorar los métodos de diagnóstico en el laboratorio para una
detección más precisa y temprana?, ¿Cómo podemos utilizar las técnicas
moleculares para mejorar el diagnóstico y el manejo clínico de esta condición
en el laboratorio?
El objetivo de esta revisión comprende analizar las
características biológicas y moleculares de la diabetes tipo MODY y exponer los
métodos de laboratorio utilizados para su diagnóstico en la actualidad. Para
lograr el objetivo, se examinará cómo los autores previos han definido y
operacionalizado las variables moleculares en sus estudios, para comprender qué
ocurre a nivel molecular en el contexto en el que se manifiesta la MODY. En
última instancia, se aspira proponer recomendaciones para mejorar el
diagnóstico molecular y el manejo clínico de la MODY, con el fin de abordar
este desafío en el ámbito clínico y de investigación.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura
con el objetivo de recopilar información documentada sobre las características
moleculares de la diabetes del adulto de inicio juvenil y su diagnóstico en el
laboratorio. Se incluyeron estudios que investiguen las características
biológicas y moleculares de la MODY, incluyendo aspectos genéticos,
fisiopatología y marcadores bioquímicos relevantes, investigaciones que aborden
el diagnóstico de MODY en el laboratorio, artículos disponibles en inglés,
español u otros idiomas relevantes para el contexto de la revisión, estudios
que describan la utilidad clínica y el impacto de los métodos de diagnóstico
molecular en la MODY. Se excluyeron aquellos estudios que no estuvieran
directamente relacionados con el tema de interés o que no cumplieran con los
criterios de inclusión, investigaciones duplicadas o que no agreguen
información nueva o relevante a la revisión.
La búsqueda se llevó a cabo a través de la selección y
análisis de fuentes bibliográficas utilizando plataformas científicas
reconocidas como Pubmed, Scopus, MEDLINE, Web of Science y Google Académico, se
seleccionaron investigaciones originales, revisiones sistemáticas,
metaanálisis, estudios observacionales relacionados con MODY. Se utilizaron los
descriptores en ciencias de la salud (DeCS/MeSH): "Diabetes del Adulto de
Inicio Juvenil", “Características Moleculares”, "Genes",
"Técnicas de Laboratorio Clínico" y "Técnicas de Diagnóstico
Molecular" y operadores booleanos para combinar los descriptores y limitar
la búsqueda como "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND
“Características Moleculares",
"Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND
"Genes", "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND
"Técnicas de Diagnóstico Molecular". La búsqueda de información se
realizó en los meses de agosto-diciembre del 2023. El periodo de tiempo de
análisis se limitó hasta diciembre del año 2023.
El proceso de selección de estudios se llevó a cabo de
manera independiente por dos revisores. Se realizó una primera etapa de cribado
de títulos y resúmenes para identificar los estudios potencialmente relevantes
y descartar aquellos que claramente no cumplen con los criterios de inclusión.
Luego, se procedió a la revisión completa de los textos seleccionados para determinar
su inclusión final en la revisión. Los datos relevantes fueron extraídos de
manera independiente por los revisores. Se recopiló información sobre las
características moleculares estudiadas, los métodos de diagnóstico molecular
utilizados, los hallazgos principales y cualquier otra variable relevante para
el análisis. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión entre los
revisores.
Se buscó información sobre características clínicas de
la MODY, variables biológicas y moleculares como las mutaciones genéticas
asociadas a MODY, biomarcadores séricos asociados con MODY, métodos de
diagnóstico, técnicas de laboratorio. Se asumió que los datos faltantes o
inciertos de la población e inconsistencias en los métodos de diagnóstico,
serían tratados como ausentes en el análisis.
Los resultados de los estudios individuales fueron
presentados de manera descriptiva. Se utilizó un enfoque narrativo para
sintetizar los hallazgos y justificar las conclusiones alcanzadas en base a la
evidencia recopilada. Se emplearon gráficos para explicar ciertos mecanismos
biológicos y tablas que detallan las principales características de los
estudios incluidos. Al utilizar una combinación de estos métodos, se puede
presentar de manera clara y completa los resultados de la revisión narrativa,
lo que facilita la comprensión y la interpretación por parte de los lectores.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
Metabolismo de la glucosa
El metabolismo de la glucosa es un proceso complejo
que involucra la entrada y eliminación de glucosa en la circulación. La glucosa
circulante proviene de diversas fuentes, como la absorción intestinal durante
la alimentación, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, siendo estas últimas
reguladas parcialmente por la hormona pancreática “glucagón”. Las hormonas
reguladoras, incluyendo insulina, glucagón, amilina, GLP-1, GIP, epinefrina,
cortisol y hormona del crecimiento, trabajan en conjunto para mantener las
concentraciones de glucosa en un rango óptimo. En situaciones de ayuno, el
hígado se convierte en la principal fuente endógena de glucosa mientras que la
gluconeogénesis renal, contribuye en períodos de inanición extrema (13,14).
En la homeostasis de la glucosa, la insulina tiene un
papel esencial al regular el trasporte de la glucosa, hacia el músculo esquelético
y tejido adiposo después de la ingesta de alimentos. Esta acción de la insulina
suprime a su vez, la producción endógena de glucosa en el hígado y la
liberación de glucagón conllevando a una disminución gradual de los niveles de
glucosa en sangre (15).
Con respecto a la entrada de la glucosa a las células,
los transportadores de glucosa de los organismos superiores se dividen en dos
familias principales: la familia de transportadores de difusión facilitada
(GLUT) y la familia de cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT). Los SGLT
median la absorción intestinal y la reabsorción tubular renal de glucosa, a
través de un sistema cotransportador unido a sodio. Por otro lado, en la
familia de los GLUT, todas las proteínas comparten propiedades moleculares de
los transportadores de glucosa, determinada por secuencias primarias altamente
conservadas que definen sus funciones como la especificidad por carbohidratos y
regulación hormonal (16,17).
La regulación del transporte de glucosa por la
insulina es esencial en la homeostasis, ya que la insulina promueve la
translocación del transportador GLUT4 desde compartimentos intracelulares hacia
la membrana plasmática, dependiendo de la activación de PI3K y la cinasa Akt.
La insulina promueve la translocación del transportador GLUT4 desde el
compartimento intracelular, hacia la membrana plasmática. Posterior a la
secreción de insulina, esta se une a su receptor en la membrana celular
activando la fosforilación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1),
fosfoinositol-3-cinasa (PI3K) y proteína cinasa B (AKT) en cascada. Esto
conduce a la translocación de GLUT4 que se encuentra almacenado en las
vesículas de almacenamiento de GLUT en el citoplasma, permitiendo así la
entrada de la glucosa a la célula (18) Figura 1.
Figura 1. Regulación del transporte de glucosa
por la insulina.
Diabetes
La diabetes mellitus (DM) es una condición metabólica
que se caracteriza por la presencia crónica de hiperglucemia, acompañada de cambios
en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Las causas subyacentes
y los factores desencadenantes de la DM pueden variar ampliamente, pero
inevitablemente resultan en alteraciones en la secreción de insulina, en la
acción de esta hormona, o ambas, en algún momento de su evolución (1,19).
Existen varios tipos de diabetes y otras categorías de intolerancia a la
glucosa Tabla 1.
Tabla 1. Clasificación de la diabetes
mellitus y sus principales características.
|
Descripción |
Referencia
|
|
|
Diabetes mellitus
tipo 1 |
Diabetes
mediada inmunológicamente Destrucción
autoinmune de las células β, produciendo falta total de insulina y tendencia
a la cetoacidosis. El diagnostico se confirma con pruebas de anticuerpos como
el Anti GAD (antiglutamato decarboxilasa), anticuerpos contra la insulina y
anticuerpos dirigidos contra las células de los islotes. Diabetes
idiopática Etiología
desconocida, carece de evidencia de autoinmunidad. |
(6,20,21). |
|
Diabetes mellitus
tipo 2 |
Forma
más común, se desconocen etiologías específicas. Se produce la pérdida progresiva
de la secreción adecuada de insulina de las células β, con frecuencia
combinada con resistencia a la insulina. |
(6,20,22). |
|
Diabetes mellitus
gestacional |
Intolerancia
a la glucosa diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo, sin
antecedentes previos de diabetes. |
(6,20,23). |
|
Otros tipos
específicos de diabetes |
Defectos
genéticos en la función de la célula beta: se heredan de manera autosómica dominante.
Se caracterizan por la hiperglucemia en edades tempranas. Defectos
genéticos en la acción de la insulina: están relacionados con mutaciones en el
receptor de la insulina y pueden variar en gravedad desde una leve
hiperglucemia hasta diabetes severa. Enfermedad
del páncreas exocrino:
pancreatitis, trauma en el páncreas, pancreatectomía, neoplasias
pancreáticas, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía
fibrocalculosa y otras. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing,
glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostinoma, aldosteronoma y
otras. Inducida
por drogas o químicos:
vasopresina, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona
tiroidea, diazóxido, agonistas betadrenérgicos, tiazidas, fenitoína,
alfa-interferón y otros. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, entre
otros. |
(6,20,23). |
MODY
La diabetes del adulto de inicio juvenil, comprende un
conjunto de alteraciones que se desencadenan por cambios genéticos que afectan
la función normal y el crecimiento de las células beta del páncreas. Estos
cambios incluyen mutaciones en genes que regulan los niveles de glucosa en
sangre, así como en el propio gen de la insulina (5,24).
Epidemiología
En América, cerca de 62 millones de personas (422
millones a nivel mundial) padecen diabetes, principalmente en países de
ingresos bajos y medianos, y está directamente vinculada a unas 244,084 muertes
anuales (1.5 millones en todo el mundo). En 2019, la diabetes fue la causa de
284,049 muertes, cuyo 44 % ocurrieron antes de los 70 años. A nivel mundial,
entre 2000 y 2016, las tasas de mortalidad prematura (antes de los 70 años)
debidas a la diabetes aumentaron un 5 % (25,26).
En Ecuador, la diabetes mellitus (DM) ocasionó un
total de 5,064 fallecimientos en el año 2015, convirtiéndose en la segunda
causa de muerte en general. Además, se posicionó como la principal causa de
mortalidad en mujeres y la tercera en hombres. Según los datos de la Encuesta
Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en el año 2012, se reportó
una prevalencia de diabetes mellitus del 2,7 % en Ecuador, en la población de
edades comprendidas entre los 10 y 60 años. Esta cifra muestra un aumento
progresivo, y se estima que aproximadamente uno de cada diez ecuatorianos
padece diabetes mellitus (27,28).
La MODY se encuentra en todo el mundo, pero su
frecuencia exacta aún no se conoce con certeza, se observa en aproximadamente
el 1 % al 2 % de todos los pacientes con diabetes y se calcula que varía entre
el 1,1 % y el 6,5 % en la población pediátrica con diabetes, y esta
variabilidad geográfica puede deberse a diferentes criterios utilizados para la
detección de los casos. Varios estudios europeos han estimado que MODY
representa menos del 1 % al 2,4 % de los casos de diabetes en niños, aunque
estas estimaciones se basan en gran medida en diagnósticos clínicos en lugar de
genéticos. Aproximadamente, entre el 50 % y el 90 % de los casos de MODY se
diagnostican de manera incorrecta como diabetes tipo 1 o tipo 2 (10,29).
Mecanismo molecular implicado en la MODY
La MODY se asocia con las mutaciones en un conjunto de
genes que codifican reguladores transcripcionales de las células ß pancreáticas.
Algunos de los genes asociados con la MODY incluyen HNF1A, HNF4A, HNF1B, GCK y
otros. Estas mutaciones afectan la producción de insulina, lo que puede
provocar desequilibrios en la regulación de glucosa en sangre. La glucosa es
transportada por la proteína GLUT-2 y la enzima glucocinasa (MODY 2) cataliza
su conversión a glucosa-6-fosfato, actuando como el sensor de glucosa. La
generación de ATP por el glucólisis y el ciclo de Krebs inhibe los canales de
potasio sensibles al ATP, despolariza la membrana, activa los canales de calcio
dependientes de voltaje, la entrada de calcio extracelular y la movilización de
calcio de las reservas intracelulares, liberando insulina de los gránulos
secretores. Las mutaciones en el gen de la glucocinasa reducen su actividad,
disminuyendo la fosforilación de la glucosa y la liberación de insulina
estimulada. Los factores de transcripción asociados a MODY (HNF-4a, HNF-1a,
IPF-1, HNF-1b, NeuroD1, BETA2) funcionan en el núcleo de la célula y regulan la
transcripción del gen de la insulina y otros relacionados con el transporte y
metabolismo de la glucosa en las células beta (30-32) Figura 2.
Figura 2. Representación esquemática de la
célula beta pancreática y genes implicados en la diabetes del adulto joven
(MODY)
Los métodos moleculares para el diagnóstico de MODY se
introdujeron después de la década de 1990. Se han informado mutaciones
asociadas a MODY en al menos 14 genes diferentes, caracterizando 14 tipos de
diabetes MODY con sus respectivas características clínicas y base molecular
(30-32). Tabla 2.
Tabla 2. Clasificación de la
diabetes mellitus y sus principales características.
|
Tipo MODY |
Gen |
Características clínicas |
Base molecular |
Referencia |
|
MODY
1 |
HNF-4a (factor
nuclear de hepatocitos-4a) Locus: 20q12 |
Diabetes
neonatal, hipoglucemia hiperinsulinémica neonatal transitoria común,
triglicéridos disminuidos, en muchos casos complicaciones microvasculares. |
Trastorno de la regulación transcripcional
de genes en las células ß, provocando un defecto en la señalización metabólica
de la secreción de insulina, la masa de células ß o ambas, lo que lleva a macrosomía e hipoglucemia
hiperinsulinémica. |
(33–36) |
|
MODY
2 |
Glucokinase (glucocinasa) Locus: 7p15 |
Hiperglucemia
en ayunas leve y estable presente al nacer. Normalmente asintomático. |
Trastorno enzimático, que altera la sensibilidad de
las células ß para detectar la glucosa, debido a una menor fosforilación de
la misma, provocando hiperglucemia. Existe también un defecto en el
almacenamiento hepático de glucosa en forma de glucógeno. |
(33–35) |
|
MODY
3 |
HNF-1a (factor
nuclear de hepatocitos-1a) Locus:
12q24.31 |
Diabetes
al final de la adolescencia e inicios de la edad adulta. Defecto secretor
progresivo de insulina. Glucosuria
renal. Complicaciones microvasculares en muchos casos. |
Trastorno de la regulación transcripcional de genes en las células ß, que reduce de la producción
de insulina y a una hiperglucemia progresiva. |
(33–35) |
|
MODY
4 |
IPF1/PDX1 (factor
promotor de insulina /Homeobox
pancreático duodenal) Locus: 13q27.92 |
Diabetes
leve entre los 2 y 35 años, a menudo sin obesidad. En algunos casos se puede
presentar hipoglucemia hiperinsulinémica transitoria neonatal. En
homocigotos se presenta diabetes neonatal permanente y agenesia del páncreas. |
Trastorno de la regulación transcripcional
que produce agenesia pancreática, anomalías en el desarrollo de las células ß
y secreción defectuosa de insulina. |
(33–35) |
|
MODY
5 |
HNF-1b (factor
nuclear de hepatocitos-1b) Locus: 17q12 |
Trastorno
multisistémico principalmente con anomalías renales, anomalías del tracto
urogenital, quistes renales, hipoplasia pancreática y bajo peso al nacer. |
Trastorno de la regulación transcripcional
que conduce a un desarrollo embrionario pancreático disfuncional y formación
de quistes renales. |
(33–35) |
|
MODY
6 |
NeuroD1,
o BETA2 (factor
de transcripción bHLH) Locus: 2q31.3 |
Diabetes
neonatal, del niño o del adulto. también puede causar anomalías neurológicas
como discapacidad intelectual. |
Trastorno de la regulación transcripcional que
altera la morfogénesis pancreática y la diferenciación de las células ß. |
(34,35,37) |
|
MODY
7 |
KLF11 (factor
de transcripción) Locus: 2p25.1 |
Similar
a la diabetes tipo 2. |
Trastorno de la regulación transcripcional
que interrumpe la activación de algunos promotores de insulina. También
altera la función de las células ß al suprimir la expresión de ciertos
captadores de radicales libres. |
(12,38) |
|
MODY
8 |
CEL (lipasa
de éster carboxílico) Locus: 9q34 |
Diabetes,
atrofia pancreática, fibrosis y lipomatosis. |
Trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas,
ocasionando disfunción pancreática exocrina y endocrina. |
(12,35) |
|
MODY
9 |
PAX4 (caja emparejada 4) Locus:
7q32.1 |
Diabetes
entre los 6 y los 44 años, más común en hombres. Complicaciones como
retinopatía y nefropatía. Propensos a cetoacidosis |
Trastorno de la regulación transcripcional
que trunca el desarrollo de las células ß embrionarias, inhibiendo la
diferenciación de las células beta. |
(12,35) |
|
MODY
10 |
INS (insulina) Locus: 11p15.5 |
Diabetes
neonatal, del niño o del adulto. Se han observado complicaciones incluyendo retinopatía
diabética proliferativa leve, nefropatía diabética, neuropatía periférica y
síndrome de ovario poliquístico. |
Trastorno del plegamiento incorrecto de
proteínas que provoca la síntesis de moléculas de (pre) proinsulina
estructuralmente alterada y una baja biosíntesis de insulina. |
(12,35,39) |
|
MODY
11 |
BLK (tirosina
quinasa de la familia Src) Locus: 8p23.1 |
Sobrepeso, insuficiencia relativa en la
secreción de insulina. |
Trastorno de la regulación transcripcional,
suprime las células
ß MIN6,
alterando las funciones de las células beta. |
(12,35) |
|
MODY
12 |
ABCC8 (Miembro
8 de la subfamilia C del casete de unión de ATP) Locus: 11p15.1 |
Diabetes
leve. Se ha descrito un retraso del
desarrollo y mental leve. |
Trastorno del canal de potasio sensible a
ATP, provoca hiperinsulinismo congénito, afectando negativamente la biogénesis
y el tráfico de insulina. |
(12,35) |
|
MODY
13 |
KCNJ11 (Miembro
11 de la subfamilia J del canal rectificador interno de potasio) Locus: 11p15.1 |
Diabetes. |
Trastorno del canal de potasio sensible a
ATP, provoca hiperinsulinismo congénito, afectando negativamente la
biogénesis y el tráfico de insulina. |
(12,34) |
|
MODY
14 |
APPL1 (proteína
adaptadora, fosfotirosina que interactúa con el dominio PH y la cremallera de
leucina 1) Locus: 3p14.3 |
Diabetes
de inicio en niños o adultos. Sobrepeso u obesidad
en algunos. |
Trastorno de la transducción de señales,
causando una anomalía estructural de las células ß y su muerte gradual, lo
que lleva a un retraso en el desarrollo. |
(2,12,34) |
|
Los
pacientes en los que no se ha identificado ninguna de las mutaciones
previamente conocidas se categorizan como MODYx (40). |
||||
Pruebas de diagnóstico en el laboratorio
La MODY suele ser asintomática en la infancia y se
manifiesta con glucemias en ayunas ligeramente elevadas. En la mayoría de los
casos pediátricos el diagnóstico es incidental y se realiza durante un examen
de rutina o un análisis prospectivo debido a antecedentes familiares de
diabetes. En adultos, la MODY puede permanecer clínicamente silenciosa durante
mucho tiempo o indefinidamente, siendo identificada en circunstancias similares
a los casos infantiles, especialmente en familiares con sospecha de MODY (41,42).
Las pruebas de diagnóstico para la MODY incluyen la
medición de glucosa en sangre en ayunas, péptido C, hemoglobina glicosilada
(HbA1c) y varios anticuerpos contra células de los islotes (GADA, IA-2A y
ZnT8). Se sugiere agregar una prueba adicional de anticuerpos contra la
insulina (IAA) (43,44).
Existen herramientas adicionales, como la calculadora
MODY y la puntuación de riesgo genético, proporcionan estimaciones de
probabilidad basadas en características clínicas y genéticas. Se recomienda
realizar pruebas genéticas si la probabilidad posterior a la prueba es superior
al 25%(45). Diversos biomarcadores están siendo investigados para identificar
individuos que requieran una mayor exploración y facilitar el cribado de la
diabetes MODY (46). Entre estos biomarcadores se encuentran:
• Proteína
C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP): Es considerado un marcador potencial
para distinguir MODY-3, debido a que se observan niveles hsCRP más bajos en
pacientes con mutaciones HNF1A (47).
·
Péptido C: Refleja la producción
endógena de insulina y se mantiene en pacientes con MODY. La relación entre el
péptido C/creatinina urinaria (UCPCR) y los niveles de péptido C en ayunas
puede diferenciar a los pacientes con MODY de los de diabetes tipo 1 (48,49).
·
Apolipoproteína-M (ApoM): En varios
estudios se ha podido observar niveles disminuidos en individuos con HNF1A-MODY
en comparación con diabetes tipo 1, sin embargo, no es útil para diferenciar de
pacientes con diabetes tipo 2 (50).
·
Cistatina-C: Marcador de la tasa de
filtración glomerular (TFG) con concentraciones más bajas en HNF1A-MODY (51).
·
Factores de complemento 5 (C5) y 8
(C8): Pacientes con HNF4A y HNF1A-MODY muestran niveles reducidos de C5 y C8 en
comparación con la diabetes tipo 2 (46,52).
·
Transtiretina (TTR): Niveles
disminuidos en pacientes con HNF4A-MODY, pero no en aquellos con mutaciones
HNF1A (46).
·
HDL-colesterol: Niveles disminuidos
en diabetes tipo 2 en comparación con la diabetes MODY (53).
Pruebas genéticas y moleculares
Se han identificado más de 30 genes asociados con la
diabetes monogénica, y las pruebas genéticas son esenciales para un diagnóstico
adecuado. Aunque la secuenciación de Sanger se considera el estándar de oro, la
tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) ha mejorado
significativamente las pruebas genéticas. La extracción de ADN de los
linfocitos de sangre periférica y la amplificación mediante PCR son pasos
comunes en estas pruebas, y se utilizan técnicas como la electroforesis y la
secuenciación para detectar mutaciones (54,55).
Para este estudio, se requiere la extracción de ADN de
los linfocitos de sangre periférica, y su amplificación mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores específicos diseñados para cada
exón del gen correspondiente. Después de la amplificación, se utiliza
comúnmente la técnica de polimorfismos conformacional monocatenario, debido a
la diversidad de mutaciones. Esta técnica implica la electroforesis en gel de
poliacrilamida, en la que los fragmentos genómicos con alteraciones migran de
manera diferente que aquellos sin cambios. Las bandas anormales son
secuenciadas para confirmar la presencia de mutaciones y determinar la
naturaleza específica de la mutación o polimorfismo. Una vez detectada la
mutación en un paciente inicial, se recomienda estudios similares con otros
miembros de la familia (56,57).
Hoy en día, la secuenciación de nueva generación (NGS)
permite el análisis de un mayor número de genes a un menor costo por gen,
reemplazando otros métodos como la secuenciación Sanger de un solo gen. Sin
embargo, sigue siendo un método relativamente costoso. Para pacientes con
evidencia de MODY, es viable realizar pruebas genéticas que incluyan múltiples
enfoques, ya sea utilizando un panel monogénico enfocado a genes específicos,
priorizando genes como HNF1A, HNF4A y GCK o un panel multigénico en serie, que
incluye 14 genes conocidos, lo que resulta más rentable al dirigirse a varios
genes simultáneamente y evitar pruebas innecesarias (36).
En caso de que los síntomas del paciente no sean
claros, adicionalmente se recomienda realizar un estudio genómico completo,
como el análisis de microarrays cromosómicos o la secuenciación del exoma. Este
análisis no requiere la selección previa de genes y tiene ventajas sobre la
secuenciación dirigida a genes al detectar genes MODY más allá de su alcance
(58,59).
Uno de los desafíos en este campo es interpretar la
variación genérica causante de MODY. Para ello, existen bases de datos como
GnomAD, ClinVar y HGMD, que brindan información sobre las frecuencias alélicas
en diferentes poblaciones y facilitan la interpretación clínica de variantes
genéticas relacionadas con MODY. La interpretación correcta de estas variantes
es esencial para un diagnóstico preciso, orientación terapéutica, asesoramiento
genético y predicción de la progresión de la enfermedad, así como de
complicaciones a largo plazo (12).
CONCLUSIÓN
La MODY representa un reto diagnóstico debido a sus
características biológicas y moleculares específicas. A pesar de existir ciertos
criterios definidos para guiar el diagnostico, la falta de biomarcadores no
genéticos precisos, el coste de las pruebas moleculares y el acceso
condicionado a instalaciones especializadas, son desafíos no resueltos en la
práctica clínica. Con el avance de la investigación, abordar estas limitaciones
será esencial para mejorar la eficiencia y disponibilidad del diagnóstico de
MODY, ofreciendo así una atención más personalizada y eficaz a los pacientes
afectados.
Para ello se recomienda revisar y actualizar los
criterios diagnósticos para MODY, considerando nuevos biomarcadores moleculares
y hallazgos clínicos relevantes, emplear paneles genéticos de alta resolución
para la detección de variantes genéticas asociadas con MODY, proporcionar
educación y capacitación sobre MODY a profesionales de la salud para aumentar
la conciencia sobre esta forma de diabetes y mejorar su diagnóstico. También es
importante, desarrollar algoritmos de diagnóstico basados en combinaciones de
datos clínicos y genéticos para ayudar en la identificación de pacientes con
MODY. Estos algoritmos podrían integrar información como la edad de inicio,
antecedentes familiares, resultados de pruebas de laboratorio y datos genéticos
para mejorar la precisión diagnóstica. Finalmente, fomentar la investigación
continua sobre MODY para identificar nuevas variantes genéticas, comprender
mejor los mecanismos subyacentes de la enfermedad y desarrollar nuevas
estrategias terapéuticas.
CONFLICTO DE INTERESES.
Los autores declaran no tener conflictos de intereses
en relación con presente investigación.
FINANCIAMIENTO
Los autores declaran que no recibieron financiamiento
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rojas P, Molina R, Rodríguez C.
Definición, clasificación y diagnóstico de la diabetes mellitus. Rev Venez
Endocrinol Metab. 2012; 10:7-12. https://acortar.link/PAyTvx
2. Urakami T. Maturity-onset diabetes
of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes
Metab Syndr Obes. 2019; 12:1047-56. https://acortar.link/LwOCV7
3. Eizirik D, Pasquali L, Cnop M.
Pancreatic β-cells in type 1 and type 2 diabetes mellitus: different pathways
to failure. Nat Rev Endocrinol; 16(7):349-62. https://acortar.link/Vv9dnc
4. Ellard S, Bellanné-Chantelot C,
Hattersley A. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of
maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008; 51(4):546-53.
https://acortar.link/v2jIzW
5. Bobadilla-Olaje G, Calleja-López R,
Ruibal-Tavares E, Rivera-Rosas C, Aguilera-Duarte L. Diabetes del adulto de inicio
juvenil (diabetes tipo MODY). Rev Mex Pediatría. 2022; 89(1):27-31.
https://acortar.link/OxZmxe
6. American Diabetes Association.
Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in
Diabetes. Diabetes Care. 2019; 43(Supplement_1): S14-31.
https://acortar.link/YYZ3fb
7. Velho G, Robert J. Maturity-onset
diabetes of the young (MODY): genetic and clinical characteristics. Horm Res.
2002; 57 Suppl 1:29-33. https://acortar.link/gnT3IZ
8. Carlsson A, Shepherd M, Ellard S,
Weedon M, Lernmark Å, Forsander G, et al. Absence of Islet Autoantibodies and
Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for
MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes
Care. 2020; 43(1):82-9. https://acortar.link/Oylojj
9. Shields B, McDonald T, Ellard S,
Campbell M, Hyde C, Hattersley AT. The development and validation of a clinical
prediction model to determine the probability of MODY in patients with
young-onset diabetes. Diabetologia. 2012; 55(5):1265-72.
https://acortar.link/XXYfRQ
10. Tosur M, Philipson L. Precision
diabetes: Lessons learned from maturity‐onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig. 2022;
13(9):1465-71. https://acortar.link/2ZHXPc
11. Johnson S, Ellis J, Leo P, Anderson L,
Ganti U, Harris J, et al. Comprehensive genetic screening: The prevalence of
maturity-onset diabetes of the young gene variants in a population-based
childhood diabetes cohort. Pediatr Diabetes. 2019; 20(1):57-64.
https://acortar.link/yOjumb
12. Aarthy R, Aston-Mourney K,
Mikocka-Walus A, Radha V, Amutha A, Anjana R, et al. Clinical features,
complications and treatment of rarer forms of maturity-onset diabetes of the
young (MODY) - A review. J Diabetes Complications. 2021; 35(1):107640.
https://acortar.link/5S4GkD
13. Pérez-Guisado J. Hidratos de
carbono, metabolismo de la glucosa y cáncer. Endocrinol Nutr. 2006;
53(4):252-5. https://acortar.link/WXGB72
14. Chen L, Chen X, Huang X, Song B,
Wang Y, Wang Y. Regulation of glucose and lipid metabolism in health and
disease. Sci China Life Sci. 2019; 62(11):1420-58. https://acortar.link/K7c9sj
15. Aronoff S, Berkowitz K, Shreiner B,
Want L. Glucose Metabolism and Regulation: Beyond Insulin and Glucagon. Diabetes
Spectr. 2004; 17(3):183-90. https://acortar.link/RfhKkS
16. Castrejón V, Carbó R, Martínez M.
Mecanismos moleculares que intervienen en el transporte de la glucosa. Rev Educ
Bioquímica. 2007; 26(2):49-57. https://acortar.link/zMfM2R
17. Chadt A, Al-Hasani H. Glucose
transporters in adipose tissue, liver, and skeletal muscle in metabolic health
and disease. Pflüg Arch - Eur J Physiol. 2020; 472(9):1273-98.
https://acortar.link/9743Pf
18. Reyes A, Plancarte A. Bases
moleculares de las acciones de la insulina. Rev Educ Bioquímica. 2008;
27(1):9-18. https://acortar.link/JVUtzf
19. Conget I. Diagnóstico, clasificación
y patogenia de la diabetes mellitus. Rev Esp Cardiol. 2002; 55(5):528-35.
https://acortar.link/urtHgn
20. American Diabetes Association. Diagnosis
and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2010; 33(Supplement_1):
S62-9. https://acortar.link/Jov3XB
21. Leslie R, Evans-Molina C,
Freund-Brown J, Buzzetti R, Dabelea D, Gillespie K, et al. Adult-Onset Type 1
Diabetes: Current Understanding and Challenges. Diabetes Care. 2021;
44(11):2449-56. https://acortar.link/00mQPZ
22. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A,
Jebari S, Larrea-Sebal A, Siddiqi H, Uribe K, et al. Pathophysiology of Type 2
Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2020; 21(17):6275.
https://acortar.link/2XC6NZ
23. Standards of Medical Care in
Diabetes-2010. Diabetes Care. 2010; 33(Suppl 1): S11-61.
https://acortar.link/fAV1IW
24. Rangel-Coronado R, Chávez-García T,
Mendoza-Zubieta V, Ferreira-Hermosillo A. Diabetes del adulto de inicio
juvenil: reporte de un caso. Rev Médica Inst Mex Seguro Soc. 2020; 57(4):252-8.
https://acortar.link/hwDDBG
25. OPS. Diabetes - OPS/OMS |
Organización Panamericana de la Salud. https://acortar.link/n4sYt4
26. Perfiles Carga Enfermedad Diabetes
2023 | OPS/OMS | Organización Panamericana de la Salud.
https://acortar.link/dqynjO
27. Rosero M, Guerrero J. Compendio
estadístico. Ecuador: Inec. 2015. https://acortar.link/OfY22y
28. ENSANUT-ECU. Encuesta Nacional de
Salud y Nutrición 2012. Tomo 1 Ecuador 2012. 2014. https://acortar.link/pwLi7L
29. Pihoker C, Gilliam L, Ellard S,
Dabelea D, Davis C, Dolan L, et al. Prevalence, Characteristics and Clinical
Diagnosis of Maturity Onset Diabetes of the Young Due to Mutations in HNF1A,
HNF4A, and Glucokinase: Results From the SEARCH for Diabetes in Youth. J Clin
Endocrinol Metab. 2013; 98(10):4055-62. https://acortar.link/1dzH0G
30. Hattersley A, Greeley A, Polak M,
Rubio-Cabezas O, Njølstad P, Mlynarski W, et al. ISPAD Clinical Practice
Consensus Guidelines 2018: The diagnosis and management of monogenic diabetes
in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2018; 19 Suppl 27:47-63.
https://acortar.link/cHFJ2Y
31. Mohan V, Radha V, Nguyen T, Stawiski
E, Pahuja K, Goldstein L, et al. Comprehensive genomic analysis identifies
pathogenic variants in maturity-onset diabetes of the young (MODY) patients in
South India. BMC Med Genet. 2018; 19(1):22. https://acortar.link/kkqxfx
32. Oliveira S, Neves J, Pérez A,
Carvalho D. Maturity-onset diabetes of the young: From a molecular basis
perspective toward the clinical phenotype and proper management. Endocrinol
Diabetes Nutr. 2020; 67(2):137-47. https://acortar.link/nvjYNK
33. Fajans S, Bell G, Polonsky K.
Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of
the young. N Engl J Med. 2001; 345(13):971-80. https://acortar.link/f97cO6
34. Nkonge K, Nkonge D, Nkonge T. The
epidemiology, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment of
maturity-onset diabetes of the young (MODY). Clin Diabetes Endocrinol. 2020;
6(1):20. https://acortar.link/8DofkT
35. Naylor R, Johnson A, Gaudio D del.
Maturity-Onset Diabetes of the Young Overview. En: GeneReviews®. University of
Washington, Seattle; 2018. https://acortar.link/T1OCfE
36. Yahaya T, Ufuoma S. Genetics and
Pathophysiology of Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY): A Review of
Current Trends. Oman Med J. 2020; 35(3):e126. https://acortar.link/EWk0Rc
37. Horikawa Y, Enya M. Genetic
Dissection and Clinical Features of MODY6 (NEUROD1-MODY). Curr Diab Rep. 2019;
19(3):12. https://acortar.link/sE31aq
38. Kleinberger J, Copeland K, Gandica
R, Haymond M, Levitsky LL, Linder B, et al. Monogenic diabetes in overweight
and obese youth diagnosed with type 2 diabetes: the TODAY clinical trial. Genet
Med. 2018; 20(6):583-90. https://acortar.link/5S7SMW
39. Xiao X, Liu L, Xiao Y, Xie Z, Li L,
Zhou H, et al. Novel frameshift mutation in the insulin (INS) gene in a family
with maturity onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes. 2019; 11(1):83-6.
https://acortar.link/kWDXNj
40. Schober E, Rami B, Grabert M, Thon
A, Kapellen T, Reinehr T, et al. Phenotypical aspects of maturity-onset
diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes
mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large
multicentre database. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 2009; 26(5):466-73.
https://acortar.link/fFE3s1
41. Hoffman L, Fox T, Anastasopoulou C,
Jialal I. Maturity Onset Diabetes in the Young. En: StatPearls. Treasure Island
(FL): StatPearls Publishing; 2023. https://acortar.link/wH3Yq3
42. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P.
Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature.
Diabetes Ther. 2020; 11(8):1667-85. https://acortar.link/C3Hu15
43. Broome D, Pantalone K, Kashyap S, Philipson
L. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol
Metab. 2020; 106(1):237-50. https://acortar.link/WVpxSj
44. Karaoglan M, Nacarkahya G. Clinical
and laboratory clues of maturity-onset diabetes of the young and determination
of association with molecular diagnosis. J Diabetes. 2021; 13(2):154-63.
https://acortar.link/f6gJtF
45. da Silva T, Fonseca L, Santos S,
Borges D, Martins A, Couto de Carvalho A, et al. MODY probability calculator
utility in individuals’ selection for genetic testing: Its accuracy and
performance. Endocrinol Diabetes Metab. 2022; 5(5): e00332.
https://acortar.link/2aCREz
46. Peixoto-Barbosa R, Reis AF,
Giuffrida M. Update on clinical screening of maturity-onset diabetes of the
young (MODY). Diabetol Metab Syndr. 2020; 12(1):50. https://acortar.link/7HFy79
47. Diren A, Demirci D, Gul N, Karacanli
B, Baykut A, Tutuncu Y, et al. Cytokine Profile in Patients With Maturity-onset
Diabetes of the Young (MODY). In Vivo. 2022; 36(5):2490-504.
https://acortar.link/1HjOzk
48. Yılmaz S, Sagsak E, Aycan Z. Urinary
C-Peptide/Creatinine Ratio Can Distinguish Maturity-Onset Diabetes of the Young
from Type 1 Diabetes in Children and Adolescents: A Single-Center Experience.
Horm Res Paediatr. 2015; 84(1):54-61. https://acortar.link/4gHVUb
49. Viñoles J, Aure G, Camperos P,
Casanova MIS dé. Heterogeneidad fenotípica en el diagnóstico de MODY. Una
aproximación basada en la evidencia para el diagnóstico clínico. Rev Científica
CMDLT. 2020; 14(2). https://acortar.link/GgpU7j
50. Christoffersen C. Apolipoprotein M-A
Marker or an Active Player in Type II Diabetes? Front Endocrinol. 2021; 12.
https://acortar.link/S5UtLo
51.Nowak N, Szopa M, Thanabalasingham G,
McDonald TJ, Colclough K, Skupien J, et al. Cystatin C is not a good candidate
biomarker for HNF1A-MODY. Acta Diabetol. 2013; 50(5):815-20.
https://acortar.link/yKY4Co
52. Sagar R, Phoenix F, Thanabalasingham
G, Naseem K, Ajjan R, Owen K. Maturity onset diabetes of the young and
fibrin-related thrombosis risk. Diab Vasc Dis Res [Internet]. 2020 [citado 18
de diciembre de 2023];17(6):1479164120963048. Disponible en:
https://doi.org/10.1177/1479164120963048
53. Firdous P, Nissar K, Masoodi S,
Ganai B. Biomarkers: Tools for Discriminating MODY from Other Diabetic
Subtypes. Indian J Endocrinol Metab. 2022; 26(3):223.
https://acortar.link/QRj4yQ
54. Al-Kandari H, Al-Abdulrazzaq D,
Davidsson L, Nizam R, Jacob S, Melhem M, et al. Identification of
Maturity-Onset-Diabetes of the Young (MODY) mutations in a country where
diabetes is endemic. Sci Rep. 2021; 11(1):16060. https://acortar.link/H8x3nu
55. de Santana L, Caetano L,
Costa-Riquetto A, Franco P, Dotto R, Reis A, et al. Targeted sequencing
identifies novel variants in common and rare MODY genes. Mol Genet Genomic Med.
2019; 7(12): e962. https://acortar.link/JS8e19
56. Park S, Jang S, Ahn CH, Kim J, Jung
H, Cho Y, et al. Identifying Pathogenic Variants of Monogenic Diabetes Using
Targeted Panel Sequencing in an East Asian Population. J Clin Endocrinol Metab.
2019; 104(9):4188-98. https://acortar.link/ItSO1n
57. Jang K. Maturity-onset diabetes of
the young: update and perspectives on diagnosis and treatment. Yeungnam Univ J
Med. 2020; 37(1):13-21. https://acortar.link/CVLFpW
58. Hulín J, Škopková M, Valkovičová T,
Mikulajová S, Rosoľanková M, Papcun P, et al. Clinical Implications of the
Glucokinase Impaired Function – GCK-MODY Today. Physiol Res. 2020;
69(6):995-1011. https://acortar.link/Y6HA8M
59. Stanik J, Skopkova M, Stanikova D,
Brennerova K, Barak L, Ticha L, et al. Neonatal hypoglycemia, early-onset
diabetes and hypopituitarism due to the mutation in EIF2S3 gene causing MEHMO
syndrome. Physiol Res. 2018; 67(2):331-7. https://acortar.link/NbSJAE