VIVE. Revista de
Investigación en Salud
https://revistavive.org
Volumen 5 No. 13 enero-abril 2022
https://doi.org/10.33996/revistavive.v5i13.1146
ISSN: 2664-3243
ISSN-L: 2664-3243
pp. 257 – 272
Mecanismos de resistencia bacteriana frente a ceftazidima avibactam. Revisión Sistemática
Mechanisms of bacterial
resistance against ceftazidime avibactam. Systematic Review
Mecanismos de
resistência bacteriana contra ceftazidima avibactam. Revisão sistemática
Daniel Fernando Idrovo Condo
daniel_21pe@hotmail.com
https://orcid.org/0000-0003-3883-648X
Universidad
Católica de Cuenca. Cuenca, Ecuador
Universidad
Católica de Cuenca. Carrera de Medicina. Unidad de Salud y Bienestar. Cuenca,
Ecuador
Recibido 16 de marzo 2022 / Arbitrado
y aceptado 11 de abril 2022 / Publicado 27 de mayo 2022
RESUMEN
La resistencia a los
antibióticos representa una problemática a nivel mundial determinada por la
capacidad que poseen las bacterias para desarrollar mecanismos de resistencia
que les permitan adaptarse y sobrevivir en el entorno en el que se
desenvuelven. La combinación ceftazidima-avibactam
(CAZ/AVI) desde su aprobación en 2015 por la Food and
Drug Administration (FDA)
ha demostrado ser muy eficiente frente a bacilos Gram negativos productores de carbapenemasas, pero al igual que otras estrategias frente
a bacterias multirresistentes no está exenta del
desarrollo de mecanismos de resistencia. Métodos. Se realizó una
revisión sistemática de la literatura en las bases de datos Web of Science, PubMed y Scopus siguiendo la metodología PRISMA, se incluyeron 29
artículos en los que se reportó la resistencia a CAZ/AVI en aislados clínicos. Resultados.
los mecanismos de resistencia más relevantes
fueron las mutaciones en el gen blaKPC en la posición
179 (D179Y) en el bucle conservado omega estimulada por la exposición previa a
CAZ/AVI, generando de esta forma nuevas variantes como blaKPC-31 y blaKPC-33. Conclusiones.
la evidente presencia de mecanismos de resistencia
a CAZ/AVI a pesar de ser una combinación de uso relativamente reciente hace un
llamado al uso adecuado de esta combinación.
Palabras clave: ceftazidima-avibactam; Mutación KPC; Resistencia bacteriana a antibióticos;
Resistencia a ceftazidima-avibactam; Enterobacterales resistentes a
los carbapanemas
ABSTRACT
Antibiotic resistance represents a worldwide problem determined by the
ability of batteries to develop resistance mechanisms that allow them to adapt
and survive in the environment in which they operate. Since its approval in
2015 by the Food and Drug Administration (FDA), the ceftazidime-avibactam
(CAZ/AVI) combination has proven to be very efficient against Gramnegative bacilli that produce carbapenemase,
but like other strategies against multiresistant
bacteria, it is not exempt from the development of resistance mechanisms. Methods. a systematic
review of the literature was carried out in the Web of Science, PubMed and
Scopus databases following the PRISMA methodology, including 29 articles in
which resistance to CAZ/AVI was reported in clinical isolates. Results. The most relevant resistance
mechanisms were mutations in the blaKPC gene at
position 179 (D179Y) in the conserved omega loop, stimulated by previous
exposure to CAZ/AVI, thus generating new variants such as blaKPC-31 and
blaKPC-33. Conclusions. The evident
presence of resistance mechanisms to CAZ/AVI, despite being a combination of
relatively recent use, calls for the appropriate use of this combination.
Key words: Ceftazidime-avibactam; KPC mutation; Bacterial resistance to antibiotics;
resistance to ceftazidime-avibactam; Carbapanem-resistant
Enterobacteriaceae
RESUMO
A resistência aos antibióticos representa um problema mundial determinado
pela capacidade das bactérias desenvolverem mecanismos de resistência que lhes
permitem adaptar-se e sobreviver no ambiente em que operam. Desde sua aprovação
em 2015 pela Food and Drug Administration (FDA), a combinação
ceftazidima-avibactam (CAZ/AVI) tem se mostrado muito
eficiente contra bacilos Gram-negativos produtores de carbapenemases, mas como outras estratégias contra bactérias
multirresistentes, é não isentos do desenvolvimento de mecanismos de
resistência. Métodos. Foi realizada uma revisão sistemática da
literatura nas bases de dados Web of Science, PubMed e Scopus
seguindo a metodologia PRISMA, incluindo 29 artigos nos quais foi relatada
resistência ao CAZ/AVI em isolados clínicos. Resultados. Os mecanismos de
resistência mais relevantes foram mutações no gene blaKPC na posição 179 (D179Y) na alça ômega
conservada, estimuladas pela exposição prévia ao CAZ/AVI, gerando novas variantes
como blaKPC-31 e blaKPC-31. 33. Conclusões. A evidente presença de
mecanismos de resistência ao CAZ/AVI, apesar de ser uma combinação de uso
relativamente recente, exige o uso adequado dessa combinação.
Palavras-Chave: Ceftazidima-avibactam; Mutação KPC;
Resistência bacteriana aos antibióticos; Resistência a ceftazidima-avibactam;
Enterobacteriaceae resistente a carbapanem
INTRODUCCIÓN
La
resistencia a los antibióticos es un problema de salud pública reconocido globalmente,
que en un principio estaba restringido al ambiente hospitalario, sin embargo
hoy en día dicha resistencia microbiana la pueden presentar también microorganismos
extrahospitalarios (1). El uso indiscriminado de
antibióticos a nivel comunitario y nosocomial, el empleo como profilaxis en la
crianza de animales (2), la falta de conocimiento y conciencia de la población en
el adecuado seguimiento a los tratamientos propuestos por galenos, entre otros.
Son factores que favorecen el desarrollo de cepas bacterianas multirresistentes. Por otro lado, el deficiente desarrollo
de nuevas alternativas terapéuticas refuerza la problemática y limita las
opciones de tratamiento frente a microorganismos multirresistentes
(3). Las bacterias que mayor preocupación generan son los bacilos Gram
negativos de la familia Enterobacteriaceae como Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, Citrobacter spp., y
bacilos Gram negativos no fermentadores en especial Pseudomona
aeruginosa y Acinetobacter
baumannii, ya que poseen la capacidad de producir
diversas enzimas denominadas betalactamasas, que en
dependencia del tipo de enzima que posean son capaces de inactivar antibióticos
betalactámicos como las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos
(4,5).
La
presencia de bacterias multirresistentes a nivel
mundial, la facilidad con la que estas cepas adquieren mecanismos de
resistencia y el deficiente desarrollo de nuevos antibióticos, son factores que
exigen la búsqueda de distintas estrategias terapéuticas. La combinación de antibióticos
de amplio espectro e inhibidores de betalactamasas es
una estrategia válida y muy utilizada, como la combinación de ceftazidima y avibactam (CAZ/AVI)
(6). CAZ/ AVI fue aprobado en el 2015 por la Food and
Drug Administration (FDA)
en los Estados Unidos para el tratamiento de infecciones intrabdominales
complicada, infecciones complicadas del tracto urinario y neumonía asociada a
la ventilación mecánica (7).
CAZ/AVI
es una combinación que tiene por un lado a una cefalosporina de tercera generación
(ceftazidima) que en sus inicios demostró ser muy
eficiente al ser un antibiótico de amplio espectro que inhibe la biosíntesis de
peptidoglicano de la pared celular de las bacterias
inhibiendo el crecimiento bacteriano y provocando lisis celular y muerte (8).
Por otro lado, avibactam que es un inhibidor de las betalactamasas del tipo A, C y algunas de clase D que actúa
potenciando la actividad de ceftazidima, que en
conjunto se presentan como una alternativa terapéutica válida frente a
bacterias productoras de carbapenemasas con la
ventaja de que este antimicrobiano es bien tolerado por pacientes
hospitalizados (9).
CAZ/AVI a pesar de
que ha demostrado ser una combinación muy efectiva frente a diversos microorganismos,
no está exenta del potencial que tienen las bacterias para desarrollar o
adquirir mecanismos de resistencia que disminuyan la eficacia terapéutica de
esta combinación. En este contexto, describimos los mecanismos por los cuales
se evidenció resistencia a CAZ/AVI en diferentes Gram negativos.
METODOLOGÍA
Se
realizó una revisión sistemática de la literatura referente a la resistencia a
CAZ/AVI y los mecanismos por los cuales presentan dicha resistencia en las
bases de datos PubMed, Web of Science
y Scopus siguiendo las directrices del informe para
revisiones sistemáticas y metaanálisis según la
declaración PRISMA (10). Se utilizó los siguientes descriptores DeCs y MesH: ceftazidime
avibactam, resistance, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, avycaz resistance y ceftazidime avibactam non-susceptibility utilizando los operadores booleanos AND y
OR. Se consideraron artículos en inglés y español publicados entre 2010 y 2021.
Como
criterios de inclusión se establecieron: a) Reportes de resistencia a CAZ/ AVI
en aislados clínicos en los que se mencione el componente genético de
resistencia y la metodología utilizada para su determinación, b) estudios
epidemiológicos y revisiones sistemáticas sobre resistencia antimicrobiana. Como
criterios de exclusión se establecieron: a) estudios in vitro de mecanismos de
resistencia a CAZ/AVI. La estrategia de búsqueda está definida en la Tabla 1.
Se
identificaron 1437 artículos asociados a los descriptores DeCs
y MesH utilizados para la búsqueda tras eliminar las
citas duplicadas fueron 1382, posterior al proceso de cribado y evaluación de
idoneidad fueron 29 publicaciones las que se sometieron a evaluación de texto
completo.
Tabla
1. Estrategias
de búsqueda utilizada en las diferentes bases de datos.
Figura
1.
Diagrama
de flujo, estrategia de búsqueda utilizada para la revisión de los reportes de
resistencia a CAZ/AVI y los mecanismos de resistencia asociados
DESARROLLO
Y DISCUSIÓN
Luego
de realizar la búsqueda sistematizada en las bases de datos Web of Science, PubMed y Scopus se obtuvieron 1437 registros de publicaciones
relacionadas con el tema de investigación, tras eliminar las citas duplicadas
fueron 1382 los registros y siguiendo la metodología de cribado se estableció
que 106 artículos se relacionaban con la temática de investigación de los cuales
tras aplicar los criterios de inclusión declarados en la metodología se
eligieron 29 estudios. El año de publicación de los reportes oscila entre los
años 2017 y 2021. En todos los estudios se utilizaron métodos moleculares para
identificar y validar los mecanismos de resistencia a CAZ/AVI.
La
resistencia a CAZ/AVI se evidenció mediante la determinación de la
concentración inhibitoria mínima (CIM) siguiendo los puntos de corte
establecidos por el American Clinical & Laboratories Standards Institute (CLSI) o por el European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) (≤8/4 μg/ml).
Italia
es el país en donde más reportes se registraron (11–17) ,
7 reportes, seguido por Estados Unidos (18–23) y China (24–29) con 6 cada uno,
Grecia con 4 reportes (30–33), luego Alemania (34,35) y España (36,37) con 2
reportes cada uno, por último, Suiza (38) y Puerto Rico (39) con 1 reporte cada
uno. Las bacterias en las que se reportó resistencia a CAZ/AVI fueron Klebsiella pneumoniae, Pseudomona aeruginosa, Escherichia coli, Citrobacter freundii y Citrobacter koseri, 24 de los
29 reportes de resistencia a CAZ/AVI fueron en K. pneumoniae
con un total de 104 cepas aisladas, cómo se puede evidenciar en la Tabla 2.
En total fueron 182 cepas en las que se evidencio resistencia a CAZ/AVI. En 27
de 29 reportes se determinó la presencia del gen bla KPC
y las variantes bla KPC-2 y bla
KPC-3 fueron las que se detectaron previo al desarrollo de resistencia, también
se reportó la presencia de bla OXA-2 (37) , bla OXA-48 y bla CTX-M-14 (34), hay que destacar también que en 19 reportes
se informó exposición previa a CAZ/ AVI antes de desarrollar resistencia (Tabla
2).
Mutaciones
en el gen bla KPC, mutaciones en las porinas Ompk35 y Ompk36, sobreexpresión del gen bla KPC-2, bla KPC- 3 y la
presencia de genes que codifican betalactamasas de
espectro extendido (BLEE) fueron los mecanismos por los cuales los diferentes
aislados presentaron resistencia a CAZ/AVI. Las variantes de bla KPC, bla KPC-31 y bla KPC-33 derivadas de mutaciones de bla
KPC 3 y bla KPC 2 producto de la mutación en la
posición 179 (D179Y) en el bucle conservado omega del gen bla
KPC fueron las más frecuentes, también se exhibieron variantes como bla KPC-8, bla KPC-35, bla KPC-44, bla KPC-50 bla KPC-57, bla KPC-82 entre
otras que codifican carbapenemasas que les confieren
a las bacterias identificadas resistencia a CAZ/ AVI. Tabla 2.
En
13 reportes (12,13,16,19,21,22,24,2 5,28,29,32,35,39) en los que se mencionó mutación
del gen bla KPC se informó la exposición previa a
CAZ/AVI como un factor que promueve la mutación de dicho gen a excepción de Gaibani et al. (11) que concluyeron en su reporte que la
resistencia en una cepa se generó por la presencia de una mutación
independientemente se la exposición a CAZ/AVI por otro lado Galani
et al. (32) concluyeron que la resistencia pudo generarse por transmisión
horizontal de genes independientemente de la exposición previa. Las mutaciones
en bla KPC 2 sobre todo en la posición 179 (D179Y) en
el bucle conservado omega se las asoció con la restauración de la susceptibilidad
a meropene (21,24).
La
sobreexpresión de bla KPC-2 (27) y bla KPC-3 (12,16,23) también se
informaron como mecanismos que confieren resistencia a CAZ/AVI, Zhang et al.
(27) informaron que la sobreexpresión de bla KPC está
relacionada con la resistencia a CAZ/AVI ya que la dosis de AVI es insuficiente
para inactivar el aumento de KPC. Variantes de β-lactamasas
de espectro extendido VEB 14 y VEB-25 (30,32) también se reportaron como
mecanismo de resistencia a CAZ/AVI independientemente de la exposición previaa dicha combinación.
Both et al. (34) informaron que la isoforma CTX-M-14 mutada también es un mecanismo potencial
de resistencia a CAZ/AVI ya que la cepa aislada por ellos, portadora de esta mutación,
exhibió una actividad hidrolítica aumentada de ceftazidima, posterior a la exposición pero no fue
suficiente para la resistencia completa ya que la CIM fue de 8 µg/ ml similar a
al punto de corte según EUCAST
Tabla
2. Resultados
obtenidos de informes de resistencia a CAZ/AVI.
Discusión
La
presencia de cepas resistentes a CAZ/ AVI en Europa, Asia y el continente
americano evidencia la capacidad de las bacterias para adaptarse al medio en el
que se desarrollan y la capacidad para generar mecanismos que les confieren
resistencia frente diversos antibióticos. Es así que, a través de mutaciones en
genes asociados con el mecanismo de acción del antibiótico y/o la adquisición
de material genético ajeno mediante la transferencia horizontal de genes (40)
se evidencia cada vez más el incremento de la resistencia bacteriana. Un claro
ejemplo es CAZ/AVI, que a pesar de ser un antibiótico de uso reciente resalta
la problemática frente a gran capacidad de las bacterias de mutar para resistir
el accionar de los antibióticos.
K.
pneumoniae productora de carbapenemasas,
un bacilo Gram negativo perteneciente a la familia Enterobacteriaceae
uno de los microorganismos indicados para el tratamiento con CAZ/AVI (7) y a la
vez catalogado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) dentro del grupo
de prioridad critica por presentar multirresistencia
a los antibióticos (41) se mencionó en 24 reportes, con un total de 104 cepas
aisladas resistentes a CAZ/AVI, con CIM que oscilan entre >8 hasta >256
µg/ml, hace evidente la necesidad de un estricto seguimiento al tratamiento con
CAZ/AVI en estos microorganismos ya que poseen la capacidad de adquirir
mecanismos de resistencia con relativa facilidad mediante alteraciones a nivel
genómico y sobre todo por el transporte de determinantes de resistencia a
través de plásmidos. (42)
Los
mecanismos de resistencia reportados con mayor incidencia son; la producción de
la enzima KPC-33 que se informó en 10 reportes (11,18,22,24,25,27–29,31,39) y
KPC-31 que se informó en 6 (12,13,16,17,21,35) en total fueron 17 cepas
productoras de KPC-33 y 17 cepas de KPC-31 producto de la mutación del gen bla KPC-2 y bla KPC-3 en la
posición 179 (D179Y) en el bucle conservado omega del gen bla
KPC, mutación que aumenta la hidrólisis de ceftazidima
y disminuye la inhibición por avibactam, los reportes
de estas mutaciones exhibieron los CIM más altas, variando de 128- 256 µg/ml.
La exposición previa a CAZ/AVI se mencionó como un factor determinante en la
aparición de las mutaciones en el gen bla KPC
(D179Y), motivo por el cual se debe promover estudios en los que se investigue la
dosis correcta para evitar la aparición de mutaciones que promuevan
resistencia. También se informó que la presencia de la mutación del gen bla KPC en la posición 179 (D179Y) en el bucle conservado
omega, restauró la sensibilidad a meropenem (21,24) lo
que teóricamente sugiere que se podría utilizar nuevamente meropenem
para el tratamiento de estas cepas.
Antinori et al. (14) informaron resistencia a
CAZ/AVI en una cepa de K. pneumoniae originada
por una deleción de los aminoácidos 167-168 en el
bucle omega del gen bla KPC de una variante de KPC3
lo que mejoro la afinidad de ceftazidima evitando la
unión de avibactam. Por otro lado, Di Pilato et al.
(15) en un aislado clínico de K. pneumoniae reportaron
una duplicación de Leu167 y Glu168 en el bucle Ω y una pérdida de actividad de carbapenemasa, las alteraciones en el bucle omega resultan ser
importantes en el desarrollo de resistencia sean deleciones,
duplicaciones o mutaciones.
La
sobreexpresión de bla KPC-2 (26,27) y bla KPC-3 (12,16,23) generó resistencia debido a que la
dosis de AVI es insuficiente para inactivar el aumento en la producción de KPC,
este aumento se podría atenuar con la dosificación de una mayor concentración de
avibactam (27) siempre teniendo en cuenta que se
pueden originar mutaciones a partir de estos genes. Variantes de β-lactamasa de espectro extendido VEB 14 y VEB-25 (30,32) también
se reportaron como mecanismo de resistencia a CAZ/AVI independientemente de la
exposición previa a dicha combinación, sin embargo al
resistencia no fue completa.
Al
ser KPC una carbapenemasa extendida por todo el
mundo, la aparición de mutantes resistentes estimulados por el uso de CAZ/AVI parece
ser una problemática no muy lejana en Latinoamérica con el uso creciente de
CAZ/ AVI, por otro lado la transmisión horizontal de genes es una estrategia de
propagación de mecanismos de resistencia que puede ahondar la problemática esto
junto a las limitaciones de muchos laboratorios para realizar una correcta
identificación de los mecanismos de resistencia y una adecuada valoración de la
CIM de los diferentes antibióticos utilizados son situaciones a tener en cuenta
para un manejo adecuado de nuevas estrategias terapéuticas que se proponen para
los tratamientos de microorganismos multirresistentes.
CONCLUSIONES
Las
alteraciones en el bucle omega del gen bla KPC
producto de mutaciones, deleciones o inserciones
resultan ser las de mayor importancia, en la mayoría de los casos se las
observo después de una exposición previa a la combinación CAZ/AVI, también cepas
productoras de KPC2 o KPC3 aisladas en pacientes deben ser tratadas
adecuadamente con esta combinación para evitar generar resistencia. Los reportes
de resistencia a CAZ/ AVI, aunque son pocos generan un llamado de atención al
uso correcto de esta combinación, a continuar con investigaciones que puedan verificar
la dosis correcta para evitar se generen mutaciones que confieran resistencia.
Es importante también implementar laboratorios que realicen una adecuada
identificación de cepas portadoras de carbapenemasas
y sobre todo promover el correcto uso de los antibióticos.
REFERENCIAS
BIBLIOGRAFÍA
1. Vivas R, Barbosa AAT, Dolabela SS, Jain S. Multidrug-Resistant
Bacteria and Alternative Methods to Control Them: An Overview. Microb Drug Resist Larchmt N. agosto de 2019;25(6):890-908.
2. Márquez A, Ortega-Paredes D, Moreira E, Vinueza C. Prevalencia de
Escherichia coli resistente a colistina
y cefalosporinas de tercera
generación aisladas de carcasas y ciegos de pollos broiler en Quito-Ecuador. 25 de abril
de 2020;7.
3. Alós J-I. Resistencia bacteriana a los antibióticos: una crisis global. Enfermedades Infecc Microbiol Clínica. 1 de diciembre de 2015;33(10):692-9.
4. Fariñas MC, Martínez-Martínez L. Infecciones
causadas por bacterias gramnegativas multirresistentes: enterobacterias,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Enfermedades Infecc
Microbiol Clínica. junio de
2013;31(6):402-9.
5. Instituto Nacional de
Investigación en Salud Pública- INSPI. REPORTE DE DATOS DE RESISTENCIA A LOS
ANTIMICROBIANOS EN ECUADOR 2014-2018 [Internet]. 2019 ago
[citado 9 de junio de 2021]. Report No.: 1. Disponible
en: https://www.salud.gob.ec/wpcontent/ uploads/2019/08/gaceta_ram2018.
pdf
6. Nguyen CP, Dan Do TN, Bruggemann R, Ten Oever J, Kolwijck E, Adang EMM, et al. Clinical cure rate and cost-effectiveness
of carbapenem-sparing beta-lactams vs. meropenem for Gram-negative infections: A systematic
review, meta-analysis, and costeffectiveness analysis.
Int J Antimicrob Agents. diciembre de 2019;54(6):790-7.
7. Mosley JF, Smith LL,
Parke CK, Brown JA, Wilson AL, Gibbs LV. Ceftazidime-Avibactam (Avycaz). Pharm Ther. Agosto de 2016;41(8):479- 83.
8. Rains CP, Bryson HM, Peters
DH. Ceftazidime. Drugs. 13
de octubre de 2012;49(4):577-617.
9. Temkin E, Torre-Cisneros J, Beovic
B, Benito N, Giannella M, Gilarranz
R, et al. Ceftazidime- Avibactam as Salvage Therapy for Infections Caused by Carbapenem-Resistant
Organisms. Antimicrob Agents Chemother. febrero de 2017;61(2):e01964-16.
10. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG.
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses:
The PRISMA Statement. J Clin
Epidemiol. 1 de octubre
de 2009;62(10):1006-12.
11. Gaibani P, Re MC, Campoli C, Viale PL, Ambretti S. Bloodstream infection caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae resistant to
ceftazidime/avibactam:
epidemiology and genomic characterization. Clin Microbiol Infect [Internet]. abril de 2020 [citado 24 de
noviembre de 2021];26(4). Disponible
en: https://www.webofscience.com/wos/woscc/ full-record/WOS:000523559800027
12. Cavallini S, Unali I, Bertoncelli
A, Cecchetto R, Mazzariol
A. Ceftazidime/avibactam resistance
is associated with different mechanisms in KPC-producing Klebsiella
pneumoniae strains. Acta Microbiol Immunol Hung. 5 de noviembre de 2021;2021.01626.
13. Fontana C, Favaro M, Campogiani L, Malagnino V, Minelli
S, Bossa MC, et al. Ceftazidime/Avibactam-Resistant
Klebsiella pneumoniae
subsp. pneumoniae Isolates in a Tertiary Italian
Hospital: Identification of a New Mutation of the Carbapenemase
Type 3 (KPC- 3) Gene Conferring Ceftazidime/Avibactam Resistance. Microorganisms.
15 de noviembre de 2021;9(11):2356.
14. Antinori E, Unali I, Bertoncelli
A, Mazzariol A. Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) producer
resistant to ceftazidime-avibactam due to a deletion
in the bla KPC3 gene. Clin Microbiol
Infect. Julio de 2020;26(7):946.e1.
15. Di Pilato
V, Aiezza N, Viaggi V,
Antonelli A, Principe L, Giani
T, et al. KPC-53, a KPC-
3 Variant of Clinical Origin Associated with Reduced Susceptibility to Ceftazidime- Avibactam. Antimicrob
Agents Chemother. enero de 2021;65(1):e01429-20.
16. Venditti C, Butera O, Meledandri
M, Balice MP, Cocciolillo
GC, Fontana C, et al. Molecular analysis of clinical isolates of ceftazidime-avibactam-resistant Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Infect [Internet].
julio de 2021 [citado 24 de noviembre de 2021];27(7).
Disponible en: https://www. webofscience.com/wos/woscc/full-record/ WOS:000697120500024
17. Venditti C, Nisii C, D’Arezzo
S, Vulcano A, Capone A, Antonini
M, et al. Molecular and phenotypical characterization
of two cases of antibiotic-driven ceftazidime-avibactam
resistance in bla(KPC-3)-harboring Klebsiella pneumoniae. Infect Drug Resist. 2019;12:1935-
40.
18. Castanheira M, Arends SJR, Davis AP, Woosley
LN, Bhalodi AA, MacVane SH.
Analyses of a Ceftazidime-Avibactam- Resistant Citrobacter freundii Isolate
Carrying bla(KPC-2) Reveals a Heterogenous
Population and Reversible Genotype. Msphere. octubre
de 2018;3(5):e00408-18.
19. Hemarajata P, Humphries RM. Ceftazidime/avibactam resistance associated with L169P mutation in the
omega loop of KPC-2. J Antimicrob Chemother. mayo de 2019;74(5):1241-3.
20. Lebreton F, Corey BW, McElheny CL, Iovleva
A, Preston L, Margulieux KR, et al. Characterization
of KPC-82, a KPC-2 Variant Conferring Resistance to Ceftazidime-
Avibactam in a Carbapenem-Nonsusceptible
Clinical Isolate of Citrobacter koseri.
Antimicrob
Agents Chemother. julio de 2021;65(7):e00150- 21.
21. Shields RK, Chen L, Cheng S, Chavda KD, Press EG, Snyder A, et al. Emergence of Ceftazidime- Avibactam Resistance
Due to Plasmid-Borne bla(KPC-3) Mutations during Treatment of Carbapenem-Resistant
Klebsiella pneumoniae Infections.
Antimicrob
Agents Chemother. marzo de 2017;61(3):e02097-16.
22. Athans V, Neuner EA, Hassouna
H, Richter SS, Keller G, Castanheira M, et al. Meropenem- Vaborbactam as Salvage
Therapy for Ceftazidime-Avibactam-Resistant
Klebsiella pneumoniae
Bacteremia and Abscess in a Liver Transplant Recipient. Antimicrob Agents Chemother. enero
de 2019;63(1):e01551-18.
23. Humphries RM, Hemarajata
P. Resistance to Ceftazidime-Avibactam in Klebsiella pneumoniae Due to Porin Mutations and the Increased Expression of KPC-3. Antimicrob Agents
Chemother. junio de 2017;61(6):e00537- 17.
24. Li D, Li K, Dong H, Ren D, Gong D, Jiang F, et al. Ceftazidime-Avibactam
Resistance in Klebsiella pneumoniae
Sequence Type II Due to a Mutation in Plasmid-Borne bla(kpc-2)
to bla(kpc-33), in Henan, China. Infect Drug Resist. 2021;14:1725-31.
25. Shi Q, Yin D, Han R, Guo Y, Zheng Y, Wu S, et al. Emergence and
Recovery of Ceftazidimeavibactam Resistance in bla(KPC-33)- Harboring Klebsiella
pneumoniae Sequence Type 11 Isolates in China. Clin Infect Dis. 15 de noviembre
de 2020;71:S436-9.
26. Zhu Y, Chen J, Shen H, Chen Z, Yang Q-W, Zhu J, et al. Emergence of Ceftazidime- and Avibactam-Resistant
Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing Pseudomonas aeruginosa
in China. mSystems. 2 de noviembre de 2021;e0078721.
27. Zhang P, Shi Q, Hu H, Hong B, Wu
X, Du X, et al. Emergence of ceftazidime/avibactam resistance in carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae in
China. Clin Microbiol Infect [Internet]. enero de 2020
[citado 24 de noviembre de 2021];26(1). Disponible en: https://www.webofscience.com/wos/woscc/
full-record/WOS:000505052600022
28. Wang C, Zhao J, Liu Z, Sun A, Sun L, Li B, et al. In
vivo Selection of Imipenem Resistance Among Ceftazidime-Avibactam-Resistant, Imipenem-Susceptible
Klebsiella pneumoniae Isolate With KPC-33 Carbapenemase. Front Microbiol.
23 de septiembre de 2021;12:727946.
29. Sun L, Chen W, Li H, Li L, Zou X, Zhao J, et al. Phenotypic and genotypic analysis of
KPC-51 and KPC-52, two novel KPC-2 variants conferring resistance to ceftazidime/avibactam in the KPC-producing
Klebsiella pneumoniae ST11 clone
background. J Antimicrob Chemother. 1 de octubre de
2020;75(10):3072-4.
30. Voulgari E, Kotsakis SD, Giannopoulou
P, Perivolioti E, Tzouvelekis
LS, Miriagou V. Detection in two hospitals of
transferable ceftazidime-avibactam resistance in Klebsiella pneumoniae due to a
novel VEB beta-lactamase variant with a Lys234Arg substitution, Greece, 2019. Eurosurveillance.
16 de enero de 2020;25(2):2-6.
31. Galani I, Karaiskos I, Angelidis
E, Papoutsaki V, Galani L, Souli M, et al. Emergence of ceftazidime-avibactam resistance
through distinct genomic adaptations in KPC-2- producing Klebsiella
pneumoniae of sequence type 39 during treatment. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis Off Publ Eur Soc Clin Microbiol.
enero de 2021;40(1):219-24.
32. Galani I, Karaiskos I, Souli
M, Papoutsaki V, Galani L, Gkoufa A, et al. Outbreak of KPC- 2-producing Klebsiella pneumoniae endowed with ceftazidime-avibactam
resistance mediated through a VEB-1-mutant (VEB- 25), Greece, September to
October 2019. Eurosurveillance. 23 de enero de 2020;25(3):10- 6.
33. Galani I, Antoniadou A, Karaiskos
I, Kontopoulou K, Giamarellou
H, Souli M. Genomic characterization of a KPC-23- producing
Klebsiella pneumoniae ST258
clinical isolate resistant to ceftazidimeavibactam. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc
Clin Microbiol Infect Dis. junio de 2019;25(6):763.e5-763.e8.
34. Both A, Buettner H, Huang J, Perbandt M, Campos
CB, Christner M, et al. Emergence of ceftazidime/avibactam
non-susceptibility in an MDR Klebsiella pneumoniae isolate. J Antimicrob
Chemother. septiembre de 2017;72(9):2483-8.
35. Göttig S, Frank D, Mungo E, Nolte A, Hogardt M, Besier S, et al.
Emergence of ceftazidime/avibactam
resistance in KPC-3- producing Klebsiella pneumoniae in vivo. J Antimicrob
Chemother. 1 de noviembre
de 2019;74(11):3211-6.
36. Hernandez-Garcia M, Sanchez-Lopez
J, Martinez-Garcia L, Becerra-Aparicio F, Morosini MI, Ruiz-Garbajosa P, et
al. Emergence of the New KPC-49 Variant Conferring an ESBL Phenotype with
Resistance to Ceftazidime- Avibactam
in the ST131-H30R1 Escherichia coli High-Risk Clone. Pathogens. enero
de 2021;10(1):67.
37. Fraile-Ribot PA, Mulet X, Cabot G, del Barrio-Tofino E,
Juan C, Perez JL, et al. In Vivo Emergence of Resistance to Novel Cephalosporin-beta-Lactamase
Inhibitor Combinations through the Duplication of Amino Acid D149 from OXA-2
beta-Lactamase (OXA-539) in Sequence Type 235 Pseudomonas aeruginosa.
Antimicrob
Agents Chemother. septiembre de 2017;61(9):e01117-17.
38. Poirel L, Vuillemin X, Juhas
M, Masseron A, Bechtel-Grosch
U, Tiziani S, et al. KPC-50 Confers Resistance to Ceftazidime-Avibactam Associated with Reduced Carbapenemase Activity. Antimicrob Agents Chemother. agosto
de 2020;64(8):e00321-20.
39. Giddins MJ, Macesic N, Annavajhala
MK, Stump S, Khan S, McConville TH, et al. Successive
Emergence of Ceftazidime- Avibactam
Resistance through Distinct Genomic Adaptations in bla(KPC-2)-Harboring
Klebsiella pneumoniae
Sequence Type 307 Isolates. Antimicrob Agents
Chemother. Marzo de 2018;62(3):e02101-17.
40. Munita JM, Arias CA. Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr. abril de 2016;4(2).
41. La OMS publica la
lista de las bacterias para las que se necesitan urgentemente nuevos antibióticos
[Internet]. [citado
16 de enero de 2022]. Disponible
en: https://www.who.int/ es/news/item/27-02-2017-who-publishes-listof-
bacteria-for-which-new-antibiotics-areurgently- needed
42. Clegg S, Murphy CN. Epidemiology and Virulence of Klebsiella pneumoniae. Microbiol Spectr
[Internet]. 5 de febrero de 2016 [citado 16 de enero de 2022]; Disponible en: https://journals.asm.org/doi/abs/10.1128/
microbiolspec.UTI-0005-2012
Conflicto de
intereses: Ninguno
declarado por los autores.
Financiación: Ninguna declarada por
los autores.
Agradecimiento: Q.F. Jonathan Ortiz. MSc y Carem Francelys
Prieto Fuenmayor por su colaboración, asesoría, conocimiento y palabras de
aliento para culminar con este trabajo de investigación.